Investigadores españoles encuentran una nueva fuente de dianas terapéuticas para desarrollar inmunoterapia en cáncer

Investigadores del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han descrito más de 500 péptidos (secuencias de aminoácidos) derivados de proteínas no-canónicas que pueden ser presentados como potenciales antígenos tumorales (se unen a la molécula HLA-I en la membrana de las células) y ser reconocidos por células T que activen la respuesta inmune del pacientes contra las células tumorales.

Las células del cuerpo tienen unas proteínas en la membrana llamadas HLA-I que tienen como función presentar péptidos derivados de la degradación de proteínas intracelulares en la superficie de las células para que los linfocitos o células T los reconozcan como antígenos propios o extraños y en ese caso activen la respuesta inmune. Uno de los objetivos de la investigación de la inmunoterapia es identificar antígenos específicos del tumor que activen la respuesta inmune contra el tumor, pero no contra las células sanas.

A través de técnicas de inmunopeptidómica, esta investigación, publicada en la revista científica 'Clinical Cancer Research', ha identificado los péptidos presentados en HLA-I a partir de nueve líneas celulares tumorales derivadas de pacientes con melanoma, cáncer ginecológico y de cabeza y cuello.

Hallaron más de 500 péptidos derivados de proteínas no canónicas candidatos a ser antígenos tumorales, es decir a ser reconocidos por las células T de los pacientes y provocar una respuesta antitumoral.

"En este estudio teníamos un doble objetivo. Por un lado, saber si respuesta inmune antitumoral contra proteínas no canónicas se daba de forma natural en los pacientes y por el otro, si es posible seleccionar en el laboratorio células T con receptores que reconozcan a estos péptidos no canónicos de forma específica, amplificarlas y utilizarlas como inmunoterapia en los pacientes", ha explicado María Lozano, investigadora postdoctoral del Grupo de Inmunoterapia en Inmunología de Tumores del VHIO y primera firmante del estudio.

Para determinar el papel de los péptidos no canónicos en la inmunovigilancia del cáncer, se evaluó la presencia de respuesta espontánea de las células T ya existentes en el paciente, dirigida a los candidatos a antígenos tumorales no canónicos, pero también a otros candidatos convencionales.

"Lo que observamos es que, mientras que un porcentaje elevado de los candidatos convencionales eran reconocidos por las células T del paciente, ninguno de los 507 candidatos no canónicos fue identificado. Este dato es importante porque hasta ahora los estudios relacionados con las proteínas no canónicas a través de herramientas bioinformáticas sugerían que podríamos encontrarnos ante una nueva fuente de antígenos tumorales como dianas terapéuticas que de forma espontánea activen la respuesta antitumoral en los pacientes. Nuestros resultados nos llevan de momento a dejar aparcada esa línea de investigación", ha detallado la jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del VHIO, Alena Gros.

Sin embargo, la investigadora puntualiza esto: "Mientras parece que cerramos una puerta, abrimos otra, porque en este mismo estudio hemos sido capaces de identificar tres receptores de células T que reconocen de forma específica a tres de los péptidos no canónicos identificados, por tanto, tres nuevos antígenos y potenciales dianas terapéuticas".

Tras seleccionar y amplificar las poblaciones de células T con estos receptores en el laboratorio, el siguiente paso fue comprobar el patrón de especificidad tumoral de los tres candidatos, ya que para desarrollar una estrategia de inmunoterapia debemos estar seguros de que el péptido candidato no genera respuesta inmunológica en los tejidos sanos del paciente.

Para ello, cocultivaron las poblaciones de células T seleccionadas con líneas celulares tumorales derivadas de paciente y con líneas celulares sanas. "Lo que observamos es que uno de los péptidos no canónicos candidatos provoca la respuesta de las células T en mayor o menor medida en diversas líneas tumorales, pero no en las células sanas por lo que estaríamos ante un antígeno con un patrón de especificidad tumoral atractivo y queremos seguir investigando su potencial uso como diana terapéutica en pacientes con cáncer", ha comentado Lozano.

La doctora Alena Gros ha puntualizado que la investigación está "muy al principio y queda mucho camino por delante". "Pero hemos demostrado que existen regiones del genoma que creíamos que no se transcribían, que sí lo hacen; que existen proteínas no canónicas presentadas por HLA compartidas por diversos tipos de tumores y con un patrón de especificidad tumoral atractivo; y hemos identificado receptores de células T específicos para estos péptidos", ha apostillado.

Esta investigación ha sido posible gracias a la financiación del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del cáncer (CAIMI) con el apoyo de la Fundación BBVA, así como al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundació La Marató de TV3, el Ministerio de Ciencia e Innovación y el Instituto de Salud Carlos III, el Programa CERCA, el programa Beatriu Pinós, AGAUR y EU Horizon 2020.