Un estudio explica cómo el linfoma reconfigura el genoma humano

MADRID, 22 (SERVIMEDIA)

Las translocaciones cromosómicas, errores de 'cortar y pegar' en el ADN, constituyen la causa principal de numerosos linfomas, un grupo de cánceres hematológicos que, en su conjunto, representan la sexta neoplasia más frecuente en la población. Entre ellos destaca el linfoma de células del manto, una variante poco común pero agresiva que se diagnostica en, aproximadamente, una de cada 100.000 personas al año.

Un estudio publicado este viernes en 'Nucleic Acids Research' muestra una nueva forma en que las translocaciones promueven el cáncer. La translocación que se encuentra más típicamente en el linfoma de células del manto arrastra un poderoso elemento regulador a una nueva área del genoma humano, donde su nueva posición le permite aumentar la actividad no solo de uno, sino de 50 genes a la vez.

Según investigadoras que lo han llevado a cabo, el hallazgo cuestiona la atención tradicional centrada únicamente en los genes adyacentes a la rotura cromosómica y, al mismo tiempo, multiplica las posibles dianas terapéuticas en un tumor que, a día de hoy, carece de tratamiento curativo.

"No esperábamos ver que una sola translocación aumentara la expresión de casi el 7 % de todos los genes de un único cromosoma. La onda de perturbación es mucho mayor de lo previsto y, además, identifica nuevos genes impulsores del cáncer, cada uno de los cuales representa una posible diana terapéutica", dice la doctora Renée Beekman, autora principal del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

En el linfoma de células del manto, una parte del cromosoma 14 intercambia posiciones con una parte del cromosoma 11. La translocación traslada el denominado potenciador IGH, que, en linfocitos B sanos, impulsa la producción de anticuerpos, junto al gen CCND1, responsable de regular el ciclo celular. El potenciador trata a CCND1 como si fuera un gen que codifica anticuerpos, aumentando su actividad y alimentando la enfermedad.

Aunque se sabía que este desplazamiento favorece el crecimiento tumoral, estudios previos habían comprobado que no basta por sí solo para iniciar la enfermedad y se desconocía el alcance real de su impacto genómico. Para entender el porqué, las investigadoras primero crearon translocaciones en células en una placa de cultivo. Usaron CRISPR para replicar la ruptura cromosómica exacta observada en los pacientes.

"Construimos un sistema para generar translocaciones en linfocitos B sanos. Al tratarse de células modificadas, podemos realizar experimentos que resultan técnicamente o éticamente inviables con tejidos de pacientes, lo que lo convierte en un modelo muy útil de las fases iniciales de la enfermedad", explica la doctora Roser Zaurin, coautora del estudio.

50 GENES

Los experimentos revelaron que más de cincuenta genes repartidos a lo largo de todo el cromosoma 11 incrementaban significativamente su actividad tras la translocación, afectando a un tramo de unos 50 millones de pares de bases, una superficie genómica muy superior a la contemplada hasta la fecha.

La forma en que el ADN se pliega dentro de las células modificadas reveló por qué la translocación afecta a tantos genes a la vez. "El ADN forma bucles dentro de las células; así se acercan en el espacio tridimensional segmentos que, en el plano bidimensional, están muy alejados. La translocación arrastra el potente potenciador IGH a un bucle preexistente, situándolo en una posición de control privilegiada y permitiéndole influir de forma generalizada en decenas de genes al mismo tiempo", explica la doctora Anna Oncins, primera autora del estudio.

La mayoría de los genes afectados no estaban inactivos, sino que ya mostraban cierta expresión basal, lo que explicaría por qué la misma translocación puede tener consecuencias distintas según el tipo celular o la etapa de desarrollo: únicamente aquellos genes previamente activos reciben el impulso adicional.

Según las investigadoras, esta característica abre la puerta a estrategias de detección temprana basadas en la huella epigenética de las células B en riesgo. "Como el potenciador sobrecarga principalmente genes que ya estaban activos en la primera célula B que adquiere la translocación, un perfil epigenético de las células en riesgo podría detectar combinaciones peligrosas antes de que se manifieste un linfoma de células del manto", explica Beekman.

El grupo de investigación planea ahora dilucidar cómo contribuyen los genes recién identificados al inicio y a la progresión del linfoma, con la esperanza de diseñar terapias más amplias y duraderas tanto para esta afección como para otros cánceres impulsados por translocaciones cromosómicas.